化疗是很多癌症的标准治疗方案，然而癌细胞的适应能力很强，即便化疗起初针对原发肿瘤细胞能起到不错的效果，一段时间后，少数未被杀死的顽固癌细胞很可能就产生了耐药性恒盛策略，还具有了高度转移潜力，最终导致癌症转移复发。
面对这样一个狡猾的对手，来自法国巴黎文理研究大学、美国哈佛大学、德国慕尼黑亥姆霍兹中心等机构组成的一支国际研究团队，本周在顶尖学术期刊《自然》发表论文，为攻克化疗耐药的肿瘤提供了一种新的解决思路。
研究人员发现，那些极具转移潜力的耐药性癌细胞具有一个显著的特点，其细胞表面大量表达CD44，而这种表面糖蛋白会帮助细胞通过内吞作用吸收和积累大量的铁，从而促进癌细胞生存，并更具侵袭性。
而研究人员提出的创新策略可以说是“以子之矛攻子之盾”，利用了癌细胞爱吞铁的特点，促使其通过“铁死亡”途径自杀。铁死亡（ferroptosis）是一种由铁催化的细胞程序性死亡，其关键环节是铁催化生物膜中的脂质过氧化并导致脂质降解。
为此，研究团队设计了一种能激活铁死亡的新型小分子，命名为fentomycin-1（简称Fento-1），用来诱导溶酶体的磷脂氧化降解。这种新型分子采用了药物开发中的“诱导接近”（induced proximity）理念，也就是通过把两种原本不发生相互作用的分子拉近，使特定的细胞事件发生，从而实现目标。
▲Fento-1的化学合成步骤和细胞内定位
具体来说，Fento-1由两个片段组成，一个片段用来与细胞膜的脂质结合，促使细胞发生内吞，从而进入细胞并移动到溶酶体，在那里聚积；另一个片段则被设计成与溶酶体中丰富的铁结合，提高铁的反应性，从而在溶酶体中启动膜脂质的过氧化反应，最终引发整个癌细胞的铁死亡。
▲Fento-1诱导铁死亡的示意图
在概念验证阶段，Fento-1向几种素来以耐药性强、治疗难闻名的癌症发起挑战。论文展示的实验结果显示，Fento-1能够杀死原发性肉瘤细胞和胰腺癌细胞，并且能在转移性乳腺癌小鼠模型中显著减小肿瘤体积。这些临床前实验结果初步证实，对于标准化疗效果有限的癌症类型Fento-1有望发挥疗效。
《自然》同期发表的评论文章对这种利用铁死亡的新策略给予了高度评价，认为这类小分子药物“提供了一条富有前景的道路，通向未来的新型抗癌药物”。
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